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脑梗塞老年患者应用华法林的药学监护

2019-08-09 11:28 来源:药学毕业论文 有人参与在线咨询

摘要】华法林是双香豆素衍生物,临床实践中常用抗凝血剂,用于防治各种血栓栓塞性疾病。1例脑梗塞合并多种基础疾病患者,有房颤史,入院后给予改善脑组织血液循环及能量代谢、抗凝、营养神经细胞、降脂稳斑、控制血压、护胃等药物治疗,但INR值一直未达标,华法林剂量已达5.625mg。对患者进行VKORC1和CYP2C9基因检测,运用多元线性回归分析法(MRA)和最大后验贝叶斯法(MAPB)预测华法林的日剂量分别是2.43mg和9.8mg。考虑患者在抗凝治疗期间已出现两次尿隐血,临床药师建议停用华法林改用达比加群酯。该案例根据基因检测结果运用不同模型综合考虑各种因素,为华法林患者制定了个体化给药方案,提供理想抗凝效果,减少出血和栓塞等不良反应。

关键词】华法林;基因检测;多元线性回归分析法;最大后验贝叶斯法;个体化给药;药学监护

华法林是迄今为止使用最多的口服抗凝血剂量,通过抑制肝脏环氧化物还原酶,使无活性的氧化型维生素K(VitK)无法转化为有活性的还原型VitK,阻止VitK的循环应用并干扰各VitK依赖性凝血因子的羧化,从而达到抗凝作用,防治各种血栓栓塞性疾病[1]。治疗窗窄、剂量变异性大、基因多态性、与其他药物及食物相互作用等原因,导致华法林在临床治疗率偏低。平衡获益和风险、判断异常的国际标准化比值(INR)、制定个体化给药方案,均是华法林研究的热点问题[2]。本文讨论1例脑梗塞合并多种基础疾病老年患者使用华法林的用药监护,分析华法林疗效个体差异的原因,探索临床药师参与制定个体化给药方案的工作模式。

1病例摘要

患者,男,82岁,2018年11月因“右侧肢体乏力3个月余”收治入院。患者于3个月前右侧肢体乏力、不能活动和言语,尿失禁,诊断为大面积多发性脑梗死、帕金森综合征,有高血压病史,每天服用酒石酸美托洛尔片25mg,血压控制不明,有高血压性心脏病、心房颤动,无系统治疗。患者入院时神志清,右肢乏力,活动不利,语言不利,咳嗽咳痰,痰白量少,饮水呛咳,无发热恶寒,无头晕头痛,无胸闷心悸,无恶心呕吐,无腹痛腹泻,留置胃管,注食注药,睡眠一般,二便失禁。体征示T36.8℃,P84次/min,R20次/min,BP124/60mmHg。患者呼吸平顺,双瞳孔等大等圆,光反射正常,伸舌稍可配合,不能伸出口外,右侧鼻唇沟稍浅,留置胃管,咽反射减弱,余颅神经检查(-)。颈软,无抵抗。四肢肌张力铅管样增高,左侧肢体肌力III级,右侧肢体肌力0级。共济运动检查无法配合。双侧膝反射(+),双侧跟腱反射(+++)。右巴氏征(+),左巴氏征(-)。脑膜刺激征(-)。双侧肢体浅感觉检查无法配合。结合2018年8月头颅MR、2018年9月头颅CT及颈动脉彩超和心电图结果,入院诊断为①大脑动脉的闭塞或狭窄引起的脑梗死;②帕金森综合征;③高血压3级很高危组;④高血压性心脏病,心房颤动,心功能Ⅲ级。

2药学监护

2.1华法林治疗

患者高龄,入院检查提示脑梗塞,给予改善脑组织血液循环及能量代谢、营养神经细胞、降脂稳斑、控制血压、护胃等药物治疗,并予中医中药等治疗促进康复。12月12日大便常规提示隐血,中段尿培养提示奇异变形杆菌。2019年1月2日示无大便隐血,考虑患者合并房颤,加用华法林钠片进行抗凝治疗,初始剂量为2.5mgqd,同时监测INR。1月16日INR为1.13,华法林片剂量调整为3.75mgqd。1月25日INR为1.39。1月27日尿隐血、大便隐血弱阳性。1月28日华法林片剂量调整为5mgqd。2月15日INR为1.72。2月16日尿隐血弱阳性。3月1日INR为1.1,华法林片剂量调整为5.625mgqd。3月5日INR为1.78。患者服用华法林剂量及其INR值如图1所示。

2.2个体化给药

患者服用华法林已超两月,剂量是初始剂量的两倍以上,但INR值没有显著增加,仍低于2。临床药师建议进行华法林相关基因检测。华法林主要由肝脏CYP酶代谢,其中CYP2C9多态性显著影响华法林的代谢、剂量和抗凝作用,而CYP2C9×3在亚洲人突变率达1.7%~5%。同时,华法林可抑制VKORC1的活性,阻碍VitK从环氧化物向氢醌的转化,进而阻断凝血因子的活化,发挥抗凝作用。检测结果显示该患者CYP2C9×3(1075A>C)基因型为野生纯合型(AA),提示该酶活性高,华法林在体内代谢正常,蓄积风险较小。VKORC1(1639G>A)基因型为突变纯合型(AA),提示该酶表达水平下降,VitK循环受限,对华法林敏感性增强,提示应减少华法林的使用剂量。根据国际华法林药物基因组协会(IWPC)公式,参考患者的年龄、身高、体重、基因多态性及联合用药,计算出患者每周服用华法林总剂量为17mg,约2.43mg/d。运用WarfarinDosingCalculator(WDC)计算个体参数,预测该患者目标INR为2~3时的华法林剂量为9.8mg/d。然而,该患者实际服用剂量已达IWPC推荐剂量的两倍,但仍远小于WDC推荐剂量,其INR值一直低于2,期间还出现两次尿隐血和大便隐血。对此,临床药师不建议继续加量使用华法林,而改用达比加群酯胶囊110mgbid进行抗凝治疗。患者改服达比加群酯一天后其凝血酶原时间(PT)已达32s,随访观察显示症状平稳,凝血功能正常,全身粘膜和皮肤无出血点。

3分析与讨论

华法林的剂量-效应关系存有很大的个体差异,直接影响其有效性和安全性,临床常用INR值调整华法林的剂量,一般需维持在2~3之间。其中主动脉瓣置换术后INR目标为2.0~3.0,而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5~3.5,植入2个瓣膜的患者其INR目标则为2.5~3.5。当INR值过高出血风险增加,反之血栓风险增加[3]。受年龄、体重、遗传因素(基因多态性)、食物和环境等因素影响,华法林的药效学-药动学个体间差异大,通过运用定量药理学建立预测模型,计算华法林个体化的给药剂量,能减少患者出血或栓塞的风险。目前使用最为广泛的是Gage等学者和IWPC运用多元线性回归分析法(MRA)所建立的模型[4]。该方法基于患者的种族、年龄、身高、体重(体表面积)、基因多态性以及是否联合使用酶诱导剂或胺碘酮,测算每周使用华法林的总剂量,计算简便。但MRA并未考虑个体间的变异,难以充分利用患者INR值调整剂量,也无法估算出非稳态时华法林的剂量及INR水平。通过IWPC提供的公式计算该患者每周服用华法林总剂量为17mg,约2.43mg/d,与实际服用剂量已达推荐剂量的两倍多不符,而且INR值一直未达标。显然IWPC不适合该患者。研究[5-6]显示,对于非线性因素,尤其在华法林低剂量(<1.5mg/d)和高剂量(>7mg/d)人群,MRA预测效果往往欠佳。与MRA不同,最大后验贝叶斯法(MAPB)基于华法林的群体药动学-药效学模型,综合患者的特征信息及INR监测值制订个体化给药方案。该模型既利用了未达稳态的INR值,也根据PK/PD原理进行INR或剂量的相互推算[7-8]。WDC是Ham-berg等利用JAVA语言运用MAPB原理开发的软件[9]。使用WDC,计算个体参数,预测该患者目标INR为2~3时的华法林剂量为9.8mg/d。但综合考虑患者在INR值未达标情况下已有两次尿隐血,以防出现严重出血,临床药师建议使用半衰期较短、不用常规监测凝血功能、不需常规调整剂量、受食物影响较少、安全系数较高的达比加群酯。华法林的吸收、转运、代谢受遗传和环境等因素影响,但CYP2C9和VKORC1的基因多态性仅能解释30%~60%的华法林个体差异[10]。凝血因子的基因突变、先天性华法林抵抗均是造成个体差异的重要原因。近年,高龄已确定是华法林导致出血的独立危险因素。报告[11]表明,对于60岁以上老人,每增加10岁,华法林剂量应减少8%,否则出血风险将增加。通过上述案例分析,可以看出临床药师发挥专业优势,参与临床个体化给药方案制定,并协助管理华法林患者,能提供理想的抗凝效果,减少出血、栓塞等不良反应的发生,促进合理用药。

作者:刘若轩 冯丽娟 邓志军 单位:广州市中医医院

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